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Area: Patogenia | Nro de orden: 3

Papel de la prostaglandina E2 en la persistencia de la inflamación durante la infección crónica por VIH

Di Diego García, F(1); Cabrerizo, G(1); Bello, N(2); Perez, PS(1); Paletta, A(1); Geffner, J(1); Fridman, V(2); Stecher, D(2); Ceballos, A(1); Remes Lenicov, F(1)

(1) Instituto de investigaciones Biomédicas en Retrovirus y SIDA (INBIRS), Universidad de Buenos Aires / CONICET; (2) División Infectología, Hospital de Clínicas “José de San Martín”, Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires.

Contacto: facundo.unq@gmail.com

La infección crónica con VIH, aún bajo tratamiento antirretroviral exitoso, está asociada a una activación inmunológica persistente que contribuye a la aparición de comorbilidades no infecciosas como la enfermedad cardiovascular, diabetes y deterioro cognitivo. Por otro lado, diversas patologías caracterizadas por activación inmunológica persistente cursan con niveles plasmáticos elevados de prostaglandina E2 (PGE2), un mediador al que se le reconocen tanto acciones inflamatorias como anti-inflamatorias. El objetivo de este proyecto es evaluar el papel de la PGE2 como mediador inflamatorio en pacientes crónicamente infectados por VIH. Para ello, reclutamos una cohorte de pacientes con infección crónica por VIH con carga viral indetectable por más de un año (VIH+, mediana edad 37 años, n=37) y un grupo control de donantes no infectados (NI, mediana edad 40 años, n=29). Se expresan los valores p tras comparación intergrupos por Mann-Whitney U. En primer lugar comprobamos la mayor activación inmunológica en el grupo VIH+ con respecto al grupo NI, mediante la determinación de IFN-gama y de TNF-alfa en plasma (ambos p<0,01), así como mayor activación monocitaria determinada por una proporción mayor de monocitos no clásicos CD14+CD16+. Asimismo, demostramos niveles plasmáticos de PGE2 en el grupo VIH+ en comparación con los NI (p<0,01). A continuación, estudiamos por PCR cuantitativa la expresión de genes relacionados a la PGE2 en monocitos aislado de sangre periférica. Encontramos expresión más elevada de cicloxigenasa-2 (COX2, p<0,01) y PGE2-sintasa-1 de membrana (mPGE-s1, p<0,01), en el grupo VIH+. Por el contrario, en el grupo VIH+ la expresión del gen PTGER2 (receptor de PGE2 EP2, p<0,05) se encuentra disminuida. Dada la disminución de expresión del receptor EP2, decidimos estudiar si los monocitos de pacientes VIH+ responden adecuadamente a un estímulo de PGE2. Para ello, obtuvimos monocitos de muestras pareadas de donantes infectados y no infectados (por edad, sexo y hábitos de tabaquismo) y construimos curvas de dosis-respuesta en las que dosis refiere a un tratamiento con diluciones seriadas de PGE2 y respuesta es la inhibición de la producción de TNF-alfa inducida por LPS. Comparamos 7 pares de muestras evaluando la inhibición de la producción de TNF-alfa mediante citometría de flujo (n=3) o mediante ELISA en sobrenadantes de cultivo (n=4). En 6 de las 7 parejas de donantes las curvas dosis-respuesta de los pacientes VIH+ se ubicaron a la derecha (aumento de IC50) de las curvas de los donantes no infectados, indicando una desensibilización frente a la acción inhibitoria de la PGE2. Nuestros resultados comprueban que los pacientes con infección crónica por VIH+ poseen niveles plasmáticos elevados de PGE2 y que sus monocitos son menos sensibles a la acción inhibitoria de la PGE2. La desensibilización de los monocitos a la acción inhibitoria de la PGE2 podría contribuir a la persistencia de la activación inmune asociada a la infección por VIH.