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Area: Antivirales, Inmunidad y Vacunas | Nro de orden: 71

Relación estructura actividad de derivados de 2 fenil quinazolinas con actividad antiviral frente al virus de la diarrea viral bovina.

Rosas, RA(1,3); Fernandez, GA(3), España de Marco, MJ(1); Fabiani, M(1); Castro, E(2); Bollini, M(3); Cavallaro, LV(1).

(1) Universidad de Buenos Aires, Facultad de Farmacia y Bioquímica, Cátedra de Virología. Buenos Aires, Argentina; (2) CONICET-Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica, Cátedra de Virología. Buenos Aires, Argentina; (3) CONICET, Centro de Investigaciones en Bionanociencias (CIBION). Buenos Aires, Argentina.

Contacto: rosasrocioa@gmail.com

Las infecciones por virus de la Diarrea viral bovina (BVDV) están distribuidas mundialmente y causan enfermedades gastrointestinales, respiratorias y reproductivas que afectan principalmente al ganado bovino. La vacunación (opcional) y la eliminación de animales persistentemente infectados son las estrategias de control disponibles actualmente. Desarrollar antivirales que puedan ser útiles para el tratamiento de las infecciones por BVDV resulta un objetivo muy atractivo. A partir de un screening in silico basado en la interacción de ligandos con la estructura de la ARN polimerasa ARN dependiente (RdRp) de BVDV se seleccionaron varios compuestos con actividad anti-BVDV. Entre ellos, una quinazolina a la que se denominó compuesto 1 (EC50= 9.68 ± 0.49 μM) fue seleccionada para su optimización estructural con el objetivo de aumentar su potencia antiviral y definir los requerimientos estructurales necesarios para la actividad antiviral. A partir del compuesto 1, se sintetizaron 26 nuevos derivados con distintas sustituciones químicas en su molécula. Los ensayos biológicos se realizaron utilizando células MDBK y el virus de la diarrea viral bovina cepa NADL biotipo citopático. En primer lugar, se evaluó la citotoxicidad para cada compuesto por el método MTS / PMS y a partir de la máxima concentración no citotóxica, se determinó la actividad antiviral mediante la reducción del efecto citopático viral. Se determinó los valores de concentración citotóxica 50 (CC50) y la concentración efectiva 50 (CE50), respectivamente de cada compuesto. El índice de selectividad (IS)= CC50/ CE50. Los resultados obtenidos demuestran que al menos seis nuevas quinazolinas derivadas presentan mayor actividad antiviral que el compuesto 1 con valores de CE50 en el rango de 0,9 - 2,8 μM y mayor IS. Los resultados obtenidos sugieren que la sustitución del grupo fenilo en posición 2 de la quinazolina por 2,4-dicloro fenil o por 4-Nitro-fenil aumenta la citotoxicidad del compuesto e inhibe la actividad antiviral. Por otro lado, una sustitución del grupo en posición 4 de la quinazolina (DV1 4-etilmorfolin) por 4-metipiridina N-óxido RdRp31 R3) anula la actividad antiviral e induce un efecto hiperproliferante en las células. Los compuestos que contienen H en posición 7, fenilo en posición 2 y metil piperazina o 2-hidroxietilpiperazina en posición 4 de la quinazolina, presentan una mayor actividad antiviral.